Avances en Retardar la Progresión de la T1D

La diabetes tipo 1 (T1D) cada vez se trata más como una condición que requiere intervención temprana para ralentizar la progresión, con numerosos agentes bajo investigación. El primer medicamento modificador de la enfermedad, el anticuerpo monoclonal anti-CD3 no vinculante al receptor Fc, teplizumab, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2022. Teplizumab está aprobado para retrasar el inicio de la T1D clínica en pacientes de 8 años de edad y mayores con T1D en etapa 2, y se administra como un curso ambulatorio de 14 días por vía intravenosa con dosificación basada en el área de superficie corporal.1

La FDA aprobó teplizumab basado en el estudio clínico de fase 2 doble ciego AT-Risk (TN-10) de familiares de pacientes con T1D con alto riesgo de desarrollar la enfermedad clínica. En este estudio, los pacientes recibieron un curso de 14 días de teplizumab o placebo, con monitoreo de la progresión cada 4 meses usando una prueba de tolerancia oral a la glucosa. A los 6 años de seguimiento, el 50% de los pacientes que recibieron teplizumab estaban libres de diabetes frente al 22% de los que recibieron placebo (Figura 1). Los eventos adversos más comunes fueron erupción cutánea y linfopenia transitoria.2,3 El tratamiento con teplizumab retrasó la progresión a la T1D en etapa 3 por 32.5 meses adicionales en comparación con el placebo. El tiempo medio hasta el diagnóstico con teplizumab fue de 59.6 meses frente a 27.1 meses con placebo, con ciertos individuos teniendo incluso retrasos más largos con teplizumab. Además, el tratamiento con teplizumab se asoció con la reversión de la disminución de C-péptido y una mejora en la función de las células beta en comparación con el placebo.3

Curva de Kaplan-Meier actualizada basada en 923 días de seguimiento (rango 74-3119 días). El índice de riesgos instantáneos para el desarrollo de diabetes tipo 1 en los participantes tratados con teplizumab versus placebo fue de 0,457; P = .01. La mediana del tiempo hasta la diabetes fue de 27,1 y 59,6 meses en los grupos de tratamiento con placebo y teplizumab, respectivamente. Al finalizar este período, 7 (22%) y 22 (50%) respectivamente no fueron diagnosticados con diabetes tipo 1.

Además, los resultados recientes del estudio PROTECT de fase 3, publicado en el New England Journal of Medicine a finales de 2023, demostraron la utilidad potencial de teplizumab en la diabetes tipo 1 recién diagnosticada.4

El ensayo PROTECT inscribió a 328 niños y adolescentes con diabetes tipo 1 en etapa 3 que habían sido diagnosticados dentro de las 6 semanas posteriores a la aleatorización y los asignó para recibir teplizumab o placebo durante dos ciclos de 12 días. El criterio de evaluación principal fue la preservación de las células β medida por los niveles de péptido C estimulado en la semana 78. Los criterios de evaluación secundarios clave fueron las dosis de insulina requeridas para alcanzar objetivos glucémicos, niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c), tiempo en el rango objetivo de glucosa, y eventos hipoglucémicos clínicamente importantes.4

Los pacientes tratados con teplizumab (217) tuvieron niveles de péptido C estimulado significativamente más altos que los pacientes que recibieron placebo (111) en la semana 78 (intervalo de confianza [IC] del 95% [CI], 0.09–0.17; P < .001); el 94.9% de los pacientes tratados con teplizumab mantuvieron un nivel de pico de péptido C clínicamente significativo de ≥0.2 mmol/L (IC del 95%, 89.5–97.6) en comparación con el 79.2% de aquellos que recibieron placebo (IC del 95%, 67.7–87.4) (Figura 2). Los grupos no difirieron significativamente en los criterios de evaluación secundarios clave. Los eventos adversos ocurrieron principalmente durante la administración del medicamento o placebo e incluyeron dolor de cabeza, síntomas gastrointestinales, erupción cutánea, linfopenia y síndrome leve de liberación de citoquinas (CRS).4

Si se confirma que un individuo tiene T1D en etapa 2, y tras una educación adecuada y toma de decisiones compartida sobre los objetivos del tratamiento con los pacientes y sus cuidadores, los clínicos deberían considerar iniciar el tratamiento con teplizumab para retrasar la progresión a la etapa 3 de T1D, o derivar a los pacientes elegibles a atención especializada basada en los criterios mostrados a continuación (Tabla 1).1 Teplizumab se administra como una infusión diaria durante 14 días. Los clínicos deben obtener un recuento completo de células sanguíneas y pruebas de enzimas hepáticas antes de la primera infusión. Los pacientes deben ser premedicados con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o acetaminofén, un antihistamínico y/o un antiemético antes de cada dosis durante al menos los primeros 5 días del curso de tratamiento de 14 días.1

Considere pausar temporalmente teplizumab si se desarrolla un síndrome de liberación de citocinas (CRS) severo. Debe ser descontinuado en pacientes que desarrollen CRS con niveles de alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) elevados a más de 5 veces el límite superior de la normalidad. También es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos de infección antes y después de las infusiones y por linfopenia.1

Teplizumab también se está investigando en el ensayo PETITE-T1D de fase 4 en pacientes pediátricos con T1D en etapa 2 (NCT05757713) y en una extensión de fase 2 (NCT04270942) del ensayo AT-Risk (TN-10).

Varios otros agentes en investigación están en desarrollo. Hasta la fecha, la mayoría han sido probados en T1D de reciente inicio, algunos con resultados mixtos; los estudios adicionales están en curso. Estos estudios incluyen enfoques adicionales para modular o agotar las células T efectoras, disminuir las células B y la presentación de antígenos, así como agentes antiinflamatorios y protectores de las células beta. Algunos de los agentes investigativos clave se discuten a continuación.

Otelixizumab. Los ensayos clínicos que investigan este anticuerpo monoclonal anti-CD3 en T1D no lograron alcanzar sus criterios de valoración primarios o secundarios.5 Su uso también está limitado por la reactivación dependiente de la dosis del virus de Epstein-Barr.

Rituximab. Este anticuerpo monoclonal anti-CD20 se dirige a los linfocitos B y está aprobado para el tratamiento de varias condiciones oncológicas y autoinmunes. En el estudio Anti-CD20 de Diabetes TrialNet, la infusión de rituximab en las semanas 0, 1, 2 y 3 después del diagnóstico de T1D retrasó la disminución de la función de las células beta a los 12 y 24 meses, redujo los niveles de HbA1c durante 12 meses y condujo a una menor necesidad de insulina. Sin embargo, no se mostró diferencia después de 30 meses con rituximab. Los eventos adversos primarios ocurrieron con la infusión, sin aumento en la tasa de neutropenia o infección.6

Imatinib. Este inhibidor de tirosina quinasa, aprobado para el tratamiento de la leucemia crónica, se evaluó en un ensayo de fase 1 en 67 pacientes adultos con T1D de reciente inicio. Los resultados sugirieron algún beneficio en la función de las células beta hasta 12 meses, que se desvaneció a los 24 meses. Los eventos adversos infecciosos y de infestación y los eventos adversos gastrointestinales fueron más comunes en el grupo de imatinib.7

Abatacept. Este CTLA4-Ig está aprobado para su uso en artritis psoriásica y otras condiciones autoinmunes. Un estudio en 112 participantes (de 6 a 36 años) con T1D recientemente diagnosticada demostró la preservación de las células beta en el grupo de intervención a los 2 años y un retraso estimado de 9.6 meses en el declive de la función de las células beta a lo largo del estudio. No hubo aumento en infecciones o neutropenia.8 Abatacept también está en investigación como terapia preventiva en niños y adultos en riesgo.9

Verapamil. Este medicamento antihipertensivo regula a la baja una proteína que interactúa con tioredoxina (TXNIP), cuya sobreexpresión induce la apoptosis de las células beta. Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego en 88 niños y adolescentes de 7 a 17 años con T1D recién diagnosticada encontró una mayor preservación de las células B al año en el grupo de verapamil en comparación con placebo, así como un HbA1c ligeramente menor.10 También se está investigando en adultos recién diagnosticados con T1D para la preservación de células beta.9

Golimumab. Este anticuerpo monoclonal humano específico para el factor de necrosis tumoral alfa está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa y otras condiciones autoinmunes en entornos pediátricos y adultos. Un estudio de fase 2 encontró niveles más altos de péptido C y menos uso de insulina en niños y adultos jóvenes con T1D que recibieron golimumab en comparación con placebo, con el 43% de los del grupo de golimumab alcanzando una remisión parcial. No hubo diferencias significativas en seguridad entre los dos grupos, aparte de una tasa ligeramente mayor de infecciones leves con golimumab.11

Antithymocyte globulin (ATG). Este fármaco antirrechazo depleta las células T mediante apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente del complemento. Un ensayo clínico en 89 personas con T1D aleatorizadas a recibir solo ATG, ATG con factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) o placebo demostró una preservación significativa de células beta en aquellos tratados solo con ATG versus placebo pero no en el grupo ATG/GCSF versus placebo. Sin embargo, ambos grupos de ATG demostraron reducciones de HbA1c a los 2 años. Las reacciones inmunológicas fueron mayores en los grupos de tratamiento pero no hubo diferencias en infección, neoplasia o cánceres linfáticos.12 ATG en dosis baja actualmente se está investigando para retrasar o prevenir la T1D en individuos de 12 a 35 años con un 50% de riesgo de diagnóstico clínico de T1D dentro de 2 años.9

Referencias

  1. Información prescrita de Teplizumab (Tzield®®), Provention Bio, Inc; 2023. (https://products.sanofi.us/tzield/tzield.pdf). Accedido el 3/20/2024.
  2. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. Un anticuerpo anti-CD3, teplizumab, en parientes en riesgo de diabetes tipo 1. N Engl J Med. 2019;381:603-613.
  3. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab mejora y estabiliza la función de las células beta en individuos de alto riesgo positivos a anticuerpos. Sci Transl Med. 2021;13:eabc8980.
  4. Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, et al. Teplizumab y la función de las células beta en la diabetes tipo 1 recién diagnosticada. N Engl J Med. 2023;389:2151-2161.
  5. Aronson R, Gottlieb PA, Christiansen JS, et al. Estudio DEFEND-1 del anticuerpo monoclonal anti-CD3 otelixizumab en dosis baja: Resultados del estudio de fase III en diabetes tipo 1 de inicio reciente. Diabetes Care. 2014;37:2746-2754.
  6. Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Krause-Steinrauf H, et al. Rituximab, depleción de linfocitos B y preservación de la función de las células beta. N Engl J Med. 2009;361:2143-2152.
  7. Gitelman SE, Bundy BN, Ferrannini E, et al. Terapia con imatinib para pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 2. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:502-514.
  8. Orban T, Bundy B, Becker DJ, et al. Modulación de co-estimulación con abatacept en pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente: un ensayo controlado aleatorio, doble ciego, controlado con placebo. Lancet. 2011;378:412-419.
  9. Min T, Bain SC. Fármacos emergentes para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1: una revisión de ensayos clínicos de fase 2. Expert Opin Emerg Drugs. 2023;28:1-15.
  10. Forlenza GP, McVean J, Beck RW, et al. Efecto del verapamil sobre la función de las células beta pancreáticas en niños con diabetes tipo 1 recién diagnosticada: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA. 2023;329:990-999.
  11. Quattrin T, Haller MJ, Steck AK, et al. Golimumab y la función de las células beta en jóvenes con diabetes tipo 1 de nuevo diagnóstico. N Engl J Med. 2020;383:2007-2017.
  12. Haller MJ, Schatz DA, Skyler JS, et al. Globulina antitimocito (ATG) en dosis baja preserva la función de las células beta y mejora la HbA1c en diabetes tipo 1 de nuevo diagnóstico. Diabetes Care. 2018;41:1917-1925.

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